Под наследственным раком или наследственными опухолевыми синдромами подразумеваются формы онкологических заболеваний, которые развиваются из-за передачи патогенных генетических мутаций из поколения в поколение.
Примерно 5-10% всех случаев онкологических заболеваний относятся к наследственному раку.
Лишь недавно, начиная с середины 1990-х годов, врачи начали более глубоко понимать причины возникновения таких опухолей. Одной из причин стало развитие технологий геномного анализа.
Чаще всего наследственные опухолевые синдромы связаны с дефектами в генах, которые являются супрессорами опухолевого роста. Эти гены также называют антионкогенами.
Функционирование антионкогенов определяется деятельностью специальных белков-супрессоров, которые называются антионкобелками. Такие белки выполняют крайне важную функцию: они исправляют ошибки, возникающие при передаче генетического материала (ДНК) при делении клеток.
Однако, в случае дефекта в генах-супрессорах, работа антионкобелков снижается. В результате, ошибки при делении клеток начинают накапливаться, что может привести к развитию злокачественных опухолей.
Появление дефекта в генах-супрессорах приводит к неправильной работе антионкобелков, что, в свою очередь, приводит к превращению здоровой ткани в злокачественную.
Встречаются следующие наследственные синдромы опухолей с высокой частотой:
- рак молочной железы и яичников, передающийся по наследству,
- рак толстой кишки, возникающий из-за генетического синдрома Линча,
- наследственное заболевание толстой кишки, связанное с аденоматозом,
- наследственный рак щитовидной железы.
Самое распространенное из них — наследственный рак молочной железы и яичников.
Синдром наследственного рака молочной железы и яичников
Согласно статистике, рак молочной железы занимает первое место среди других онкологических заболеваний у женщин по частоте встречаемости.
15 октября — Всемирный день борьбы с раком молочной железы.
Приблизительно 10% случаев болезни обусловлено наследственным синдромом рака молочной железы и яичников (HBOC).
Как следует из названия синдрома, он может привести не только к раку молочной железы, но и к раку яичников: до 10% случаев рака яичников имеют генетическую природу.
Совместная наследственность рака молочной железы и яичников также связана с другими формами рака, например, с раком поджелудочной железы. Поэтому данное заболевание представляет угрозу не только для женщин, но и для мужчин. У мужчин оно может привести к развитию рака молочной железы, рака простаты и рака поджелудочной железы.
Однако синдром также является опасным для мужчин: он может вызвать появление рака молочной железы (на фото представлен шрам после мастэктомии у мужчины).
Какие генетические мутации приводят к развитию синдрома
Синдром обычно развивается из-за изменений (дефектов) в генах BRCA1 и BRCA2.
Название обоих генов представляет собой сокращение от английских слов breast (грудь) и cancer (рак), то есть ген рака груди.
Информацию о генах BRCA1 и BRCA2 получили недавно: BRCA1 был открыт в 1994 году, а BRCA2 — в 1995 году. Открытие помогло объяснить примерно треть наследственных случаев рака.
Обычно BRCA1 и BRCA2 — это гены, которые защищают клетки от злокачественных изменений.
Ген BRCA1 синтезирует белок, который регулирует рост клеток, препятствует их неконтролируемому делению и исправляет ошибки в передаче ДНК. Это помогает поддерживать стабильность генетической информации клетки. Однако, при возникновении мутаций в гене BRCA1, его кодируемый белок перестает функционировать правильно. Это может привести к возникновению злокачественных опухолей в некоторых органах.
Опухоли развиваются чаще всего в следующих органах при мутациях гена BRCA1:
- Молочные железы;
- Яичники;
- Толстая кишка;
- Предстательная железа;
- Поджелудочная железа.
Белок-супрессор, который синтезируется геном BRCA2, выполняет аналогичные функции. При возникновении мутаций в гене BRCA2 может происходить злокачественное образование опухолей в некоторых органах.
Список органов, где рак чаще всего развивается при мутациях гена BRCA2:
- Молочные железы,
- Яичники,
- Желудок,
- Поджелудочная железа,
- Предстательная железа,
- Кожа.
Реже причиной появления синдрома наследственного рака молочной железы и яичников являются мутации в генах TP53, PTEN, CDH1, ATM, CHEK2, PALB2 и некоторых других.
Какова вероятность унаследовать патогенную мутацию
Синдром наследственного рака молочной железы и яичников передается по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что в случае если по меньшей мере у одного из родителей имеется патогенная мутация, то с вероятностью 50% ребенок унаследует ее.
Передача генетического дефекта не зависит от пола: как девочки, так и мальчики могут унаследовать патогенную мутацию от любого из родителей.
Чем носительство мутаций отличается от болезни
Людей, которые получили генетические мутации от одного или обоих родителей и при этом остаются здоровыми, называют носителями мутаций.
Патогенные мутации, которые увеличивают риск злокачественных опухолей, обнаружены у не менее чем 1% населения.
Носители мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 имеют на 65% больший риск развития рака молочной железы к 70 годам (заболевает примерно 6 человек из 10 носителей мутаций), а также на 39% больший риск развития рака яичников (заболевает примерно 4 человека из 10 носителей).
Кроме того, у носителей мутаций повышается риск развития других типов рака, включая рак предстательной железы, поджелудочной железы и молочной железы у мужчин.
Оценка риска наследственного рака молочной железы и яичников
У пациента или его родственников, если уже имелось проявление рака молочной железы или рака яичников, возникает повышенный риск отождествления причины заболевания с наследственным синдромом.
Возможные сценарии возникновения наследственного рака:
- У близкого родственника диагностировали синдром наследственного рака молочной железы и яичников;
- У родственников первой линии родства (мать, сестра, дочь) обнаружены два случая рака молочной железы, при этом хотя бы в одном из случаев пациентка была моложе 50 лет;
- У родственников первой или второй линии родства в любом возрасте выявлено не менее трех случаев рака молочной железы;
- У родственников первой или второй линии родства в любом возрасте обнаружено одновременно и рак молочной железы, и рак яичников;
- У родственников первой линии родства выявлен рак обеих молочных желез;
- У родственников первой или второй линии родства обнаружено не менее двух случаев рака яичников;
- У родственника мужского пола обнаружен рак молочной железы;
- Принадлежность к евреям ашкенази.
У ашкеназских евреев высокое распространение синдрома наследственного рака молочной железы и яичников
Если у женщины ранее был обнаружен рак молочной железы или рак яичников, или такие заболевания были диагностированы у близких родственников, рекомендуется пройти генетическое исследование, чтобы выяснить, унаследовала ли она патогенные мутации.
Классический метод генетического исследования — ПЦР (полимеразная цепная реакция). ПЦР-тест позволяет анализировать 8 наиболее распространенных мутаций, связанных с риском развития рака молочной железы. Этот тест доступен по цене и результаты можно получить достаточно быстро. Поэтому ПЦР-анализ рекомендуется пациенткам из группы риска — с личным или семейным анамнезом рака молочной железы или рака яичников.
NGS (секвенирование нового поколения) является более современным и информативным методом исследования. Он считается золотым стандартом для выявления предрасположенности к раку. В отличие от ПЦР-тестов, NGS-тест прочитывает гены целиком, что позволяет обнаружить все патогенные мутации.
Синдром наследственного рака молочной железы и яичников может быть связан не только с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, но и в других генах, например CHEK2 и ATM. Если близкие родственники пациента имели злокачественные опухоли молочной железы или яичников, рекомендуется проверить наличие патогенных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, а также в других генах.
Анализ результатов исследования позволит медицинскому специалисту оценить вероятность возникновения онкологического заболевания у конкретного пациента и разработать оптимальную стратегию профилактики.
Диагностика рака молочной железы и рака яичников
После консультации у врача и осмотра проводятся специальные исследования для диагностики рака молочной железы или рака яичников любого типа. Эти исследования включают инструментальные и лабораторные методы, которые помогают точно установить диагноз.
Лабораторные исследования в диагностике рака молочной железы
Для выявления рака молочной железы врач может назначить несколько анализов и исследований. Они включают общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, коагулограмму и биопсию опухоли. Биопсия включает в себя цитологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследования, включая определение экспрессии рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR), а также исследование белка рецепторов HER2 и индекса пролиферативной активности экспрессии Ki67.
При обнаружении гормонозависимого рака молочной железы у женщин до 60 лет без менструаций, также проводят определение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и общего эстрадиола.
Если существует подозрение на наследственный рак молочной железы и яичников, может быть проведено генетическое исследование для определения наличия мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.
Для разрешения сомнительных результатов иммуногистохимического исследования на HER2/Neu используется дополнительный метод анализа гистологического материала — гибридизация in situ (FISH).
При необходимости можно провести анализ наличия белка PD-L1 с использованием иммуногистохимического метода, а также тест на обнаружение мутаций в гене PIK3CA.
Инструментальные исследования в диагностике рака молочной железы
Распространённые методы инструментального исследования:
- использование билатеральной (двухсторонней) маммографии;
- проведение УЗИ молочных желёз и регионарных лимфатических узлов;
- если есть соответствующие показания (возраст до 30 лет, обнаруженные мутации в генах BRCA1, BRCA2 и других) — применение МРТ молочных желёз;
- УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза;
- при неоднозначных результатах УЗИ органов брюшной полости — проведение КТ или МРТ органов брюшной полости с использованием внутривенного контрастирования;
- КТ или рентгенография органов грудной клетки;
- при подозрении на распространение метастазов — сцинтиграфия костей всего тела.
В процессе диагностики рака молочной железы или рака яичников также рекомендуется оценить состояние сердца пациента с помощью ЭКГ.
Специальное изображение молочной железы, полученное с помощью маммографии
Лабораторные исследования в диагностике рака яичников
В процессе диагностики рака яичников врач может предписать следующие исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма, анализ на наличие онкомаркеров СА-125, HE4 и индекса ROMA в крови.
Если есть подозрение на муцинозную карциному, также могут быть назначены исследования на наличие онкомаркеров CA-19-9 и РЭА.
При подозрении на синдром наследственного рака молочной железы и яичников необходимо провести генетическое исследование на наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.
При подозрении на рак яичников целесообразно провести цитологическое исследование мазков шейки матки и цервикального канала, а также аспирата из полости матки.
Для более точного определения стадии рака яичников, врачи могут рекомендовать провести цитологическое исследование аспиратов, пунктатов или смывов с брюшины, экссудата плевральных или брюшной полостей у пациенток.
Инструментальные исследования в диагностике рака яичников
При выполнении интегрального анализа рака яичников врач имеет возможность провести набор инструментальных исследований.
Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) применяется для выявления различий между новообразованиями желудочно-кишечного тракта и опухолью яичников: если опухоль желудка является злокачественной, опухоль яичников может быть вторичной (метастазы) относительно первичной опухоли.
Колоноскопия проводится для выявления различий с опухолями кишечника.
Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, а также почек выполняется, чтобы определить степень распространения опухоли и спланировать лечение.
Органы малого таза подвергаются магнитно-резонансной томографии (МРТ) с одной и той же целью, что и КТ.
Органы грудной клетки подвергаются рентгенографии, если невозможно выполнить КТ органов грудной клетки.
Лимфатические узлы шейно-надключичной, подмышечной и паховой области проходят ультразвуковое исследование (УЗИ), если невозможно выполнить КТ/МРТ/ПЭТ-КТ.
Onaо советует проводить УЗИ молочных желёз пациенткам до 40 лет) и маммографию (пациенткам старше 40 лет) чтобы исключить метастатическое распространение рака яичников или одновременное поражение яичников и молочных желёз.
Лапароскопическая диагностика — это хирургическая процедура, которая выполняется с использованием нескольких небольших разрезов вместо одного большого разреза брюшной полости. Она может потребоваться для более точного установления диагноза и планирования лечения.
Взятые пробы материала во время диагностического вмешательства отправляются на исследование, что помогает оценить структуру опухоли и ее злокачественность, а также спланировать лечение.
Факторы, которые могут указывать на наследственный рак
Какими признаками врач может подозревать, что у пациента есть наследственный рак:
- Если у пациентки моложе 50 лет обнаружен рак молочной железы;
- Если у пациентки, у которой родственники были диагностированы рак молочной железы до возраста 50 лет, обнаружен рак молочной железы в любом возрасте;
- Если рак молочной железы обнаружен у пациентки второй раз или чаще, при этом первый случай болезни был обнаружен в возрасте моложе 50 лет;
- Если у пациентки, у которой родственники были диагностированы метастатический рак простаты, рак яичников или рак поджелудочной железы, обнаружен рак молочной железы в любом возрасте;
- Если у человека в возрасте до 60 лет обнаружены трижды негативные случаи рака молочной железы (одна из наиболее агрессивных форм рака молочной железы);
- Если у мужчины обнаружен рак молочной железы.
Лечение наследственного рака молочной железы и яичников
При наличии опухоли в молочной железе или яичниках ее удаляют, а затем может быть проведена лучевая терапия или химиотерапия.
Операции при раке молочной железы:
- Органосохраняющие операции (секторальная резекция с биопсией сигнальных лимфатических узлов) проводятся при маленьком новообразовании и неагрессивной природе.
- Операции по удалению всей ткани молочной железы и подкожно-жирового слоя (мастэктомия), в некоторых случаях также удаляются лимфатические узлы (лимфаденэктомия). Эти операции проводятся при больших опухолях или неблагоприятном прогнозе (трижды негативный рак молочной железы и другие агрессивные опухоли, поражение подмышечных лимфатических узлов).
Операции при раке яичников:
- Молодые пациентки, желающие сохранить свою фертильность, могут быть подвергнуты органосохраняющим операциям, таким как удаление только одного яичника с резекцией второго яичника, удаление большого сальника, лимфатических узлов тазовой и поясничной областей. Это применяется в случае серозной карциномы низкой степени злокачественности, эндометриоидной или муцинозной карциномы IA и IC1 стадий, если ранее было установлено, что рак яичников не наследственного характера.
- В остальных случаях проводится удаление обоих яичников, маточных труб, матки и лимфатических узлов.
Выбор химиотерапии и лучевой терапии зависит от стадии заболевания, молекулярно-биологического подтипа опухоли и наличия или отсутствия метастазов.
В случае подтвержденного наследственного характера опухоли могут применяться таргетные препараты, которые активируют конкретные гены.
К какому врачу обращаться при семейном РМЖ/РЯ
Гинеколог, маммолог и онколог занимаются диагностикой и лечением синдрома наследственного рака молочной железы и яичников.
Для оценки риска развития наследственного рака у здорового носителя патогенных мутаций рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-генетику.
Прогноз семейного РМЖ/РЯ
Очень важно своевременно провести генетическую диагностику и подобрать подходящую терапию для прогнозирования наследственного рака молочной железы и яичников. Современные методы лечения наследственного рака (включая использование платиносодержащих и таргетных препаратов) значительно увеличивают период без рецидива болезни и продлевают жизнь пациентов.
Профилактика наследственного рака молочной железы и яичников
Для предотвращения развития наследственного рака необходимо своевременно определить наличие патогенных мутаций.
Если у человека выявлены мутации в генах BRCA1 и BRCA2, необходимо сообщить об этом близким родственникам и предложить пройти генетическое тестирование.
Важно регулярно смотреть на состояние молочных желез. Для этого каждый месяц (в 5-6-й день менструального цикла или в один и тот же день месяца в период менопаузы) необходимо осматривать грудь перед зеркалом с поднятыми руками и прикосновением в положении стоя и лежа на спине. Во время самоосмотра в груди не должно быть каких-либо уплотнений, отеков, покраснений, трещин или других изменений на коже груди и сосках. С сосков не должно быть выделений.
Также стоит обсудить с врачом-онкологом, какие исследования следует пройти в рамках скрининга рака груди и рака яичников. Врач может предложить сделать маммографию, МРТ груди, УЗИ малого таза, пройти анализ крови на опухолевые маркеры и другие. Список исследований определяется врачом индивидуально. Такой скрининг полезно проходить не менее одного раза в год.
Что делать здоровым носителям патогенных мутаций
Предупредительная мастэктомия или овариэктомия — это радикальная мера профилактики для здоровых носителей патогенных мутаций. Это означает удаление здоровых молочных желез или яичников до возникновения злокачественных изменений в клетках этих органов.
Благодаря американской актрисе Анджелине Джоли, в 2013 году многие стали знакомы с предупредительной мастэктомией. Ей пришлось пройти через такую операцию из-за высокого риска развития у нее наследственного рака молочной железы. Ее мать и бабушка умерли от этого заболевания, а самой актрисе обнаружили мутацию в гене BRCA1.
В целом, предотвращающие операции можно считать наиболее эффективным способом профилактики наследственных опухолей. Тем не менее, существуют данные о том, что в редких случаях даже после подобных операций все равно развиваются опухоли: рак молочной железы из оставшихся клеток после удаления молочных желез, или перитонеальная карцинома после удаления яичников.
