Синдром Жильбера - симптомы и лечение

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание печени, связанное с повышенным содержанием свободного билирубина в крови. Обычно оно проявляется во время полового созревания и имеет безвредный характер.

Видео с кратким содержанием статьи:

Также данное заболевание известно как простая семейная холемия, конституциональная или идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия или семейная желтуха без гемолиза.

Примерно каждый двадцатый человек страдает от этого заболевания, и соотношение между мужчинами и женщинами составляет 4:1. Первое описание данного синдрома было сделано французским терапевтом Августином Жильбером в 1901 году.

Синдром Жильбера обычно проявляется во время полового созревания и имеет безвредный характер. Основным симптомом этого заболевания является желтуха.

Здоровый человек и человек с синдромом Жильбера

Факторы, которые могут спровоцировать проявление синдрома, включают:

• голодание или переедание;
• прием жирной пищи;
• некоторые лекарства;
• употребление алкоголя;
• инфекции (грипп, ОРЗ, вирусный гепатит);
• физические и психические перегрузки;
• травмы и операции.

Причиной заболевания является мутация гена фермента УДФГТ1*1. Этот генетический дефект приводит к снижению функциональной активности фермента и нарушению внутриклеточного транспорта билирубина в печени, что приводит к увеличению уровня свободного билирубина.

Если у вас обнаружены похожие симптомы, рекомендуется обратиться к врачу. Не стоит заниматься самолечением, так как это может быть опасно для вашего здоровья!

Более нескольких экспертов замечают, что синдром Жильбера — это не болезнь, а особенность организма, которая связана с его физиологией.

До полового созревания этот синдром может проходить незаметно. После 11 лет могут появиться характерные три признака:

• различные уровни желтухи;
• золотистые папулы на веках;
• периодическое проявление симптомов .

Ксантелазмы на веках

Желтуха в большинстве случаев проявляется желтоватостью склеры, и загораживанием кожных покровов линкой (особенно на лице), реже частичным поражением стоп, ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника.

Желтушность склеры

Это заболевание часто сочетается с общим нарушением развития соединительной ткани.

Усиление желтухи может произойти после перенесенных инфекций, стресса, физического напряжения, употребления определенных лекарств (в частности, антибиотиков), голодания и рвоты.

Общие клинические проявления этого заболевания могут быть следующими:

• слабость;
• плохое самочувствие;
• апатия;
• нарушение сна;
• снижение концентрации внимания.

При поражении желудочно-кишечного тракта синдром Жильбера проявляется плохим аппетитом, изменением привкуса во рту (горечью, металлическим привкусом), иногда возникает изжога, тяжесть в правом подреберье, иногда появляются боли и плохая переносимость лекарств.

При осложнении синдрома Жильбера и значительном увеличении свободного билирубина может появиться скрытая гемолиз, приводящая к усилению гипербилирубинемии и системного зуда.

Нормально свободный билирубин появляется в крови в основном (в 80-85 % случаев) при разрушении эритроцитов, особенно комплекса ГЕМ, который составляет часть гемоглобина. Это происходит в клетках макрофагической системы, особенно активно в селезенке и печени. Остальной билирубин формируется из разрушения других гемсодержащих белков, например, цитохрома P-450.

Механизм развития синдрома Жильбера

У взрослых людей ежедневно образуется приблизительно от 200 до 350 мг свободного билирубина. Этот билирубин плохо растворим в воде, но хорошо растворяется в жирах, поэтому он может взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, особенно мозга, что объясняет его высокую токсичность и негативное влияние на нервную систему.

Сразу после разрушения комплекса ГЕМ в плазме билирубин появляется в несвязанной (свободной) форме и переносится в крови с помощью белков альбуминов. Свободный билирубин не может проникнуть через почечный барьер из-за связывания с альбумином, поэтому остается в крови.

В печени несвязанный билирубин переходит в гепатоциты. Чтобы уменьшить токсичность и удалить свободный билирубин из клеток печени, он связывается с глюкуроновой кислотой и превращается в связанный билирубин. Связанный билирубин хорошо растворим в воде, он менее токсичен для организма и легко выводится через кишечник с желчью.

При синдроме Жильбера связывание свободного билирубина с глюкуроновой кислотой снижается до 30% от нормы, а концентрация связанного билирубина в желчи увеличивается.

Синдром Жильбера вызван генетическим дефектом, связанным с наличием дополнительного нуклеотида ТА на промоторном участке гена, кодирующего фермент УДФГТ1*1. Это приводит к образованию дефектного участка А(ТА)7ТАА, который нарушает связывание фактора транскрипции IID, что приводит к снижению синтеза фермента УДФГТ1. Этот фермент участвует в связывании свободного билирубина с глюкуроновой кислотой, превращая его в неядовитый связанный билирубин.

Вторым механизмом развития синдрома Жильбера является нарушение захвата билирубина клетками печени и его транспорта глутатион-S-трансферазой, которая передает свободный билирубин к клеточным микросомам.

Нарушение захвата билирубина гепатоцитами

В результате всех указанных патологических процессов содержание свободного билирубина в крови увеличивается, что объясняет клинические проявления синдрома Жильбера.

Существует различные подходы к классификации синдрома Жильбера, однако можно условно разделить генотипы синдрома на основе полиморфизма гена UGT1A1 у исследованных детей.

Данные о полиморфизме гена UGT1A1 у исследованных детей

Синдром Жильбера можно классифицировать по четырем периодам:

• Латентное (скрытое) течение — продолжается от 1 года до 30 лет или даже весьма длительное время;
• Манифестация или начало синдрома;
• Декомпенсация — период клинических проявлений;
• Компенсация — период благополучия.

Синдром Жильбера может быть как изолированным, так и сопровождаться другими заболеваниями.

Осложнения, связанные с синдромом Жильбера, усугубляют течение других заболеваний и могут привести к неприятным последствиям. Однако самостоятельно, то есть в изолированном виде, осложнения встречаются крайне редко. К таким осложнениям относятся:

• появление желтухи при высоком содержании билирубина в крови;
• развитие внутрипеченочного и внепеченочного холестаза — нарушение образования или выделения желчи;
• возникновение лекарственных и токсических гепатитов;
• дискинезия, связанная с недостаточной активностью желчного пузыря и проблемами в выводе желчи;
• развитие желчнокаменной болезни;
• снижение иммунитета .

Осложнения могут возникать при неправильном соблюдении профилактических мер, а также из-за осознанного игнорирования провокационных факторов или незнания о наличии синдрома Жильбера.

Лабораторные исследования:

1. Анализы крови:

1. Анализ крови на гемоглобин и тромбоциты (обязательно) — может быть обнаружено повышение уровня гемоглобина или снижение уровня тромбоцитов;
2. Анализ мочи и кала — снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования прямого билирубина в печени и его производных в желчных канальцах и кишечнике;
3. Уровень билирубина в крови — общий билирубин повышается;
4. Анализ кала на стеркобилин — отрицательный результат.

2. Биохимический анализ крови:

1. Ферменты крови — обычно в норме или незначительно повышены, возможно сопровождаются повышенной активностью щелочной фосфатазы;
2. Белки крови и их фракции — возможно увеличение общего белка и изменение соотношения фракций белков крови;
3. Протромбиновое время — в норме;
4. Маркеры вирусов гепатита В, С, D — отсутствуют.

Инструментальные и другие методы диагностики:

1. УЗИ органов брюшной полости — используется для дифференциальной диагностики, у взрослых при синдроме Жильбера отсутствуют специфические УЗИ-признаки:

• Печень в норме;
• Отсутствие камней в желчном пузыре и протоках.

У детей для диагностики синдрома Жильбера можно использовать определение печеночно-селезеночного индекса по данным УЗИ. Чувствительность и специфичность метода достигают 100%.

2. Пункция печени с морфологическим исследованием полученного материала — проводится только при подозрении на другие заболевания. Позволяет исключить хронический гепатит и цирроз печени.

Характерными признаками синдрома Жильбера в таком случае являются изменения структуры печени:

• Жировая дистрофия печеночных клеток;
• Накопление желтовато-коричневого пигмента в гепатоцитах.

Пункция печени

3. Функциональные тесты — дополнительные методы диагностики, которые могут быть проведены как в стационаре, так и в амбулаторных условиях:

• Тест с голоданием — пациент в течение 48 часов употребляет пищу с низкой энергетической ценностью, затем определяется уровень билирубина до теста и спустя 48 часов. Тест считается положительным при повышении билирубина на 50-100%;
• Никотиновая проба — внутривенное введение никотиновой кислоты, при наличии синдрома Жильбера резко повышается уровень билирубина в крови;
• Рифампинциновая проба — внутривенное введение рифампицина, при наличии синдрома Жильбера резко повышается уровень билирубина в крови;
• Фенобарбиталовая проба — назначение фенобарбитала в течение 5 дней приводит к снижению уровня билирубина в крови.

4. Молекулярные методы диагностики — исследование ДНК гена, кодирующего УДФГТ, и определение мутантного генотипа А(ТА)7ТАА в промоторе гена UGТ1А1 .

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера заключается в исключении таких заболеваний, как вирусный и хронический гепатит, механическая и гемолитическая желтуха, синдром Криглера — Найяра, синдром Дабина — Джонсона и синдром Ротора.

Один из характерных признаков синдрома Жильбера — повышение свободного билирубина, не связанного с гемолизом, передающееся по наследству от родителей к детям.

Отсутствие маркеров вирусов гепатита B, C и D в сыворотке позволяет исключить вирусный гепатит. Для исключения хронического гепатита при слабой клинической активности необходима пункция печени.

Для исключения механической желтухи необходимо провести УЗИ, ЭГДС, КТ и другие исследования. Повышение прямого билирубина, обнаружение опухоли, наличие камней в организме, сужение желчевыводящих путей и поджелудочной железы свидетельствуют о наличии желтухи.

Основные критерии дифференциальной диагностики синдрома Жильбера:

• Боли в правом подреберье — редко, но если присутствуют, то ноющие;
• Ощущение кожного зуда — отсутствует;
• Увеличение печени — характерно, но незначительно;
• Отсутствие увеличения селезенки;
• Увеличение уровня свободного билирубина в сыворотке крови;
• Отсутствие билирубинурии;
• Отсутствие повышения копропорфиринов в моче;
• Снижение активности глюкуронилтрансферазы;
• Результаты бромсульфалеиновой пробы обычно в норме, но иногда наблюдается незначительное снижение клиренса;
• Холецистография показывает нормальные результаты;
• Биопсия печени показывает нормальные результаты или наличие липофусцина и жировую дистрофию в клетках печени.

Нет возможности осуществить этотропное (направленное на причину заболевания) и патогенетическое лечение. В данном случае можно только облегчить состояние или устранить симптомы. Для этого применяется ограничительное лечение:

• исключение провоцирующих факторов (инфицирования, физических и психических нагрузок, употребления алкоголя и лекарств, токсичных для печени);
• отказ от приема препаратов-конкурентов глюкуронирования, вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральных контрацептивов, сульфаниламидов, гепатрина, салицилатов и других);
• выведение прямого билирубина (обильное питье для увеличения количества мочи, прием активированного угля в качестве адсорбента билирубина в кишечнике);
• связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозировке 1 г/кг массы на протяжении 1 часа, особенно перед заменным переливанием крови);
• разрушение билирубина, закрепленного в тканях, с помощью фототерапии (эффективные условия — лампы с синим светом и длиной волны 450 нм, расположенные на расстоянии 40-45 см от кожи);
• не рекомендуется большое количество солнечных лучей;
• соблюдение диеты, ограничивающей потребление продуктов, которые содержат насыщенные жирные кислоты и консерванты;
• витаминотерапия (особенно обогащение организма витаминами группы В);
• прием желчегонных препаратов;
• лечение хронических инфекций и заболеваний желчевыводящих путей;
• обменное переливание крови (в критических случаях);
• курсовой прием гепатопротекторов: экстракта плодов расторопши, артишока полевого и комбинированных растительных гепатопротекторов («Бонджигар», «Карсил», «Лив.52», урсодезоксихолевая кислота).

Для снятия симптомов принимают индукторы ферментов монооксидазной системы клеток печени: фенобарбитал и зиксорин (флумецинол) по 0,05-0,2 г в день в течение 2-4 недель. Они снижают уровень билирубина в крови и устраняют диспепсические проявления.

Иногда при приеме фенобарбитала человек становится вялым, возникает сонливость и нарушение координации движений. В таком случае доза препарата снижается до 0,05 г перед сном, чтобы продолжить его длительный прием.

Если уровень билирубина около 50 мкмоль/л и при этом общее самочувствие плохое, проводится короткий курс лечения фенобарбиталом в дозировке 0,03-0,2 г в сутки в течение 2-4 недель. Так как фенобарбитал содержится в составе барбовала, корвалола и валокордина, его можно принимать в виде этих капель по 20-25 капель 3 раза в сутки, но такой способ подходит не всем пациентам. Также для снятия симптомов заболевания можно использовать кордиамин по 30-40 капель 2-3 раза в сутки в течение недели.

Симптоматическое лечение зиксорином хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов. Однако с 1998 года использование этого препарата в России запрещено, а его производство прекратилось.

У большинства людей с синдромом Жильбера часто развивается холецистит и желчнокаменная болезнь. Для предотвращения этих осложнений врачи рекомендуют принимать отвары из желчегонных трав, периодически проводить очистку печени с помощью тюбажей с сорбитом (ксилитом), употреблять карловарскую соль и соль «Барбара».

Обычно прогноз заболевания хороший, продолжительность жизни не ограничена. Прогрессирование изменений структуры печени редкость. Без применения симптоматического лечения количество билирубина в крови остается повышенным на протяжении всей жизни, но это не влияет на смертность. Поэтому при страховании жизни людей со синдромом Жильбера считаются обычным риском. С медицинской точки зрения, служба допустима, за исключением служб с токсическими опасностями.

Чтобы привести уровень билирубина в норму, можно использовать фенобарбитал или кордиамин.

Для предотвращения проявлений заболевания важно помнить следующее:

• инфекции, возникающие во время синдрома, а также повторные рвоты и пропуск еды могут вызвать желтуху;
• пациенты с синдромом Жильбера чувствительны к различным неблагоприятным воздействиям на печень, таким как употребление алкоголя, многих лекарств и т.д.;
• существует возможность возникновения воспаления желчевыводящих путей, желчнокаменной болезни и психосоматических расстройств.

Если у родственников или у ребенка семейной пары обнаружен синдром Жильбера, то муж и жена должны проконсультироваться у генетика перед планированием беременности.

Главные методы предотвращения проявления симптомов — соблюдение режима работа, питание и отдых. Необходимо избегать сильных физических нагрузок, ограничить употребление жидкости, голодания и солнца.

Людям с синдромом Жильбера, особенно во время обострения, следует ограничить потребление жирного мяса (свинины), жареных и острых блюд, пряностей и консервов, а также полностью отказаться от алкоголя. Применение лекарств, особенно антибиотиков, следует проводить только по показаниям с учетом их токсичности и под контролем врача. Самостоятельное и не контролируемое применение лекарств может иметь серьезные последствия.

Список литературы