Неходжкинская лимфома - симптомы и лечение

Неходжкинская лимфома (Non-Hodgkin lymphoma, НХЛ) — это гематологическое заболевание, при котором может происходить увеличение периферических лимфатических узлов и/или селезенки (в 78 % случаев), повышение температуры (в 33 %) и потеря веса (в 32 %). Иногда данная лимфома может поражать пищеварительную систему, центральную нервную систему, кожу, половые органы, костный мозг и другие органы и системы.

Неходжкинская лимфома

Синонимы (устаревшие термины): лимфосаркома и ретикулосаркома.

Название этого заболевания отличает его от болезни Ходжкина, которая характеризуется наличием атипичных клеток Штернберга-Рида. В остальных случаях, когда эти клетки отсутствуют, лимфома считается неходжкинской.

Распространённость

Неходжкинская лимфома составляет 90% всех случаев лимфом. В России она встречается у 5–7 человек на 100 тыс. населения, в то время как болезнь Ходжкина диагностируется у 2 человек на ту же самую популяцию.

Две трети пациентов с неходжкинской лимфомой старше 60 лет, однако последнее время заболевание стало чаще у пациентов в возрасте 15–24 лет. В некоторых регионах преобладание лимфомы у мужчин выше, чем у женщин.

Причины возникновения неходжкинской лимфомы

Точная причина возникновения лимфомы не всегда известна, но есть общепризнанные факторы, увеличивающие риск ее развития:

• снижение иммунитета (например, при длительном приеме иммуносупрессивной терапии после трансплантации органа);
• наличие вирусных инфекций в организме (вирус Эпштейна — Барр, герпес, гепатит, ВИЧ и др.);
• бактериальные инфекции (хроническая желудочная инфекция Helicobacter pylori или инфекция Borrelia burgdorferi);
• ультрафиолетовое облучение;
• длительное воздействие токсинов.

Если вы обнаружили у себя подобные симптомы, настоятельно рекомендуем обратиться к врачу для консультации. Не рискуйте своим здоровьем и не занимайтесь самолечением!

Лимфома не всегда проявляется симптомами, часто она протекает бессимптомно или с неспецифическими признаками интоксикации (В-симптомами):

• общая слабость;
• повышение температуры тела (от 37,1 до 38 градусов);
• потливость в ночное время;
• потеря веса более 10% от обычного.

Подобные симптомы лимфомы часто путают с признаками острой инфекции, поэтому обычно начинают лечение с противовирусных и жаропонижающих препаратов, но это не дает желаемого эффекта.

Чаще всего люди обращаются за помощью из-за увеличения одного или нескольких периферических лимфатических узлов. Иногда такой узел можно обнаружить случайно (например, в паху или на шее), чаще всего во время гигиенических процедур, или увидеть невооруженным глазом. Характерное для неходжкинской лимфомы поражение лимфатического узла сопровождается его увеличением, плотной эластической консистенцией, отсутствием боли и слипанием с окружающими тканями.

Расположение лимфатических узлов

Если лимфома затрагивает внутренние органы или они сдавлены увеличенным лимфатическим узлом, появляются неспецифические симптомы:

• тяжесть в левом подреберье (при увеличении селезенки);
• боли вдоль позвоночника с онемением конечностей (из-за поражения спинного мозга);
• нарушение мочеиспускания, например задержка мочеиспускания или ложные позывы к мочеиспусканию (при поражении мочеточника);
• снижение остроты зрения (поражение орбиты);
• синюшность и отек лица (вовлечение крупных сосудов, находящихся в грудной клетке и на шее);
• тошнота и рвота (поражение желудочно-кишечного тракта).

Существуют две категории лимфатической ткани: центральная (костный мозг и тимус) и периферическая (кровь, селезенка, лимфатические узлы и участки, связанные с слизистой оболочкой).

Центральная лимфатическая ткань отвечает за производство лимфоцитов — вид лейкоцитов, которые играют ключевую роль в иммунной системе. Именно лимфоциты подвержены злокачественным изменениям при неходжкинской лимфоме. Здоровые зрелые лимфоциты мигрируют в периферические лимфатические ткани и цirkuliruyut во всем организме, поэтому неходжкинская лимфома (а также другие типы лимфом) проявляется различными симптомами.

Иногда на этапе созревания лимфоцитов в клетках возникают генетические аномалии в результате воздействия факторов, указанных выше, или без них, что приводит к нарушению нормальной функции иммунной системы. Встречающиеся генетические поломки в этом случае разнообразны: удаление части хромосомы (делеция), поворот участка хромосомы на 180° (инверсия), перемещение одной части хромосомы на другую (транслокация) и так далее. Каждая разновидность неходжкинской лимфомы характеризуется конкретными генетическими мутациями или их сочетанием.

В результате этих изменений активируются онкогены, которые способствуют размножению клеточных клонов опухоли (группы клеток, произошедших от одной первоначальной клетки, в которой произошли генетические нарушения). Также онкогены подавляют супрессоры — гены, которые регулируют жизненный цикл клеток, включая лимфоциты.

Классификация, основанная на клиническом течении заболевания, получила широкое распространение. Индолентные лимфомы — это виды неходжкинских лимфом, которые развиваются медленно и без ярких симптомов. Агрессивные лимфомы, наоборот, прогрессируют быстро и проявляются активными симптомами.

Неходжкинские лимфомы подразделяются на В- и Т-клеточные, а также на опухоли из предшественников клеток или их зрелые формы, основываясь на гистологическом признаке.

Для стадирования неходжкинских лимфом используется классификация Ann Arbor, разработанная изначально для лимфомы Ходжкина. Она помогает врачам обозначить все области, затронутые процессом заболевания.

Классификация Ann Arbor

Классификация Ann Arbor включает следующие стадии лимфомы:

• Стадия I — поражение одного лимфоузла или одной группы лимфоузлов, либо одного экстралимфатического органа, без вовлечения лимфоузла.
• Стадия II — поражение двух и более групп лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы, или одного экстралимфатического органа и лимфоузлов также с одной стороны диафрагмы.
• Стадия III — поражение лимфатических узлов экстралимфатического органа по обе стороны диафрагмы, включая селезенку.
• Стадия VI — рассеянное поражение лимфатических узлов и экстралимфатических органов, таких как печень и костный мозг.

Для уточнения течения заболевания могут использоваться буквенные модификаторы:

• А — отсутствие симптомов опухолевой интоксикации;
• B — наличие B-симптомов, таких как ночная потливость, необъяснимое повышение температуры, снижение веса более чем на 10%;
• S — распространение заболевания на селезенку;
• Е — поражение какого-либо экстралимфатического органа;
• Х — объемное поражение тканей (более 10 см).

В клинической практике часто используются комбинации буквенных дополнений, например, IIIBE.

Даже немногоагрессивный вариант нейходжинской лимфомы может вызвать осложнения. Большинство из них связаны с синдромом сдавления функционально важных органов:

• при сдавлении спинного мозга, который является частью центральной нервной системы, могут возникнуть неврологические проявления, например параличи, парезы (слабость) конечностей и симптомы менингита (усиление боли при ярком свете или громком звуке, ломота в теле, потеря аппетита, напряжение некоторых мышц, например в области шеи и затылка);
• при поражении пищевода и трахеи лимфоузлами грудной клетки нарушается глотание и затрудняется дыхание;
• при росте лимфатических узлов в сторону кишечника появляются симптомы кишечной непроходимости;
• при росте лимфоузлов в область подпеченичного пространства возникают признаки механической желтухи (пожелтение кожи и склер, потемнение мочи, зуд, слабость и сонливость);
• при поражении костного мозга и селезенки (поражаются достаточно часто) появляются критические изменения в общем анализе крови: анемия различной степени тяжести (снижение уровня гемоглобина и эритроцитов), лейкопения (снижение уровня лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов), тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов с наличием геморрагического синдрома или без него; такой синдром проявляется кровоточивостью слизистых оболочек или синяками по телу без предшествующей травмы) .

Онколог или гематолог проводят диагностику лимфомы. Консультация включает не только сбор жалоб, выяснение анамнеза (истории болезни) и физический осмотр. Врач также назначает дополнительные исследования, включающие лабораторные, инструментальные и гистологические методы диагностики.

Сбор жалоб

На приеме врач спрашивает о наличии В-симптомов и уточняет, усиливаются ли проявления болезни. Например, он может задать такие вопросы:

• вас беспокоит ночная потливость?
• изменился ли ваш вес за последние 6 месяцев?
• продолжают ли увеличиваться лимфатические узлы, которые вы обозначили, вовлекаются ли в процесс новые лимфузлы.

Сбор анамнеза и физический осмотр

Врач уточняет, как долго беспокоят симптомы и какие факторы предшествовали их возникновению (например, вирусные инфекции, ультрафиолетовое облучение). Во время осмотра доктор ощупывает доступные лимфатические узлы и мануально определяет размеры печени и селезенки.

Дополнительная диагностика

Чтобы правильно поставить диагноз, доктор назначает дополнительные исследования, в которые может входить:

• Биопсия лимфатического узла с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием — позволяет наиболее точно определить тип заболевания и выбрать соответствующую противоопухолевую терапию.

Биопсия лимфоузла

• Общий анализ крови с подсчетом лейкоформулы и диагностическая трепанобиопсия крыла подвздошной кости — забор участка костного мозга, чтобы выявить его поражение. Иногда проводится стернальная пункция (из грудины), но в основном этот анализ может показать только расширение лимфоцитарного ростка при лимфомах или вообще не дать никакой значимой информации. Чаще проводится гистологическое исследование трепанобиоптата (трепанобиопсия).

Трепанобиопсия

• Биохимический анализ крови — показывает, как работают внутренние органы и какая активность заболевания.
• Анализы на вирусы — анализ крови и слюны на антитела к простому герпесу, вирусу Эпштейна — Барр, цитомегаловирусу; анализ крови на антитела к ВИЧ-1 и 2, вирусным гепатитам В и С, Treponema Pallidum (возбудитель сифилиса).
• УЗИ органов брюшной полости с определением площади селезенки — оценивается поражение лимфоидной тканью.
• УЗИ периферических лимфатических узлов.
• Компьютерная или магнитно-резонансная томография (КТ или МРТ) с внутривенным контрастированием или позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с радиофармпрепаратом (РФП). Эти методы позволяют определить, какие группы лимфоузлов вовлечены и выявить другие пораженные органы. МРТ чаще назначают при подозрении на поражение мягких тканей (например, когда вовлекается центральная нервная система). КТ и МРТ всегда проводятся с внутривенным контрастированием, так как так можно сразу исключить солидные опухоли (развившиеся не из клеток кроветворной системы). ПЭТ/КТ с РФП — это самый информативный визуализирующий метод, однако его применение ограничено стоимостью (в среднем 45–50 тыс. рублей) и профессиональными ресурсами (в городе может не быть ядерного центра или докторов, которые умеют правильно интерпретировать полученные данные).

Дифференциальная диагностика

Неходжкинскую лимфому нужно отличать от таких заболеваний и состояний, как:

• метастатическое поражение лимфатических узлов солидными опухолями;
• лимфома Ходжкина;
• увеличение лимфоузлов, связанное с местной инфекцией (например, с ангиной или инфекциями, передающимися половым путем);
• поражение лимфатических узлов при активной вирусной инфекции (например, цитомегаловирусной);
• системные заболевания соединительной ткани (например, ревматоидный артрит или системная красная волчанка).

Основная миссия лечения состоит в полном уничтожении опухоли, достижении стабильной ремиссии и улучшении качества жизни пациента. Некоторые виды лимфомы могут самостоятельно привести к ремиссии (например, В-клеточная фолликулярная лимфома, которая не сопровождается В-симптомами и избыточным поражением лимфатических узлов, внутренних органов и костного мозга), поэтому врачи могут принять тактику «наблюдай и жди», если нет показаний для начала лечения.

Если ремиссия не наступает со временем, а заболевание продолжает активно прогрессировать, пациент госпитализируется для получения специализированной помощи.

Согласно клиническим рекомендациям Российской Федерации, показаниями для начала лечения считаются:

• поражение ≥ 3 лимфатических зон с размерами лимфоузлов ≥ 3 см в диаметре;
• опухоли в лимфоузлах или вне их более 7 см в диаметре;
• появление В-симптомов;
• увеличение селезенки (спленомегалия);
• скопление жидкости в брюшной и/или плевральной полости;
• снижение уровня лейкоцитов.

Существует несколько методов противоопухолевого лечения лимфомы:

1. Классическая химиотерапия и ее сочетание с иммуно- или таргетными препаратами. Ранее врачи-онкологи применяли только классическую химиотерапию, которая является токсичной для внутренних органов. Химиопрепараты комбинировались между собой или дополнялись глюкокортикостероидами для повышения эффективности. Сейчас широко применяется комбинированное лечение химиотерапией и новыми лекарственными средствами: иммуно- или таргетными препаратами.

Добавление новых препаратов увеличивает продолжительность жизни пациентов и значительно улучшает ее качество. Обычно комбинированная противоопухолевая терапия проводится через внутривенное или пероральное введение лекарств, то есть через инъекции или в виде таблеток. Эти препараты также имеют негативное влияние на организм, чаще всего возникают сердечно-сосудистые осложнения, различные варианты лекарственного гепатита и острое повреждение почек. В некоторых случаях, чтобы снизить побочные эффекты, применяют симптоматическую терапию, снижают дозы препаратов или переводят пациента на менее токсичную схему лечения.

2. Лучевая терапия. Она основана на использовании рентгеновских лучей для воздействия на опухолевую ткань. Лучевая терапия применяется реже при неходжкинских лимфомах, чем комбинированная противоопухолевая терапия. Лучевые методы чаще всего используются, когда поражены 1-2 лимфатических узла. Облучение всего организма пациента небезопасно, если поражены множественные лимфоузлы. Кроме того, этот метод обладает токсическим эффектом, в том числе для костного мозга и органов в средостении, например, для сердечно-сосудистой системы. Дозу и частоту облучения определяет врач, учитывая особенности заболевания и предыдущую терапию.

3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Этот метод применяется в специальных центрах, которые обеспечивают стерильные условия во время пребывания пациента в стационаре (чаще всего в бокс-палатах с особыми системами вентиляции). Существует несколько типов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: аутологичная (введение собственных клеток после наступления ремиссии) и аллогенная (клеток родственных или других гистологически совместимых доноров).

4. Терапия опухоли-специфическими Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR). Это новаторский метод лечения, который рекомендуется применять при быстром и агрессивном течении заболевания, поражении нескольких органов, а также если болезнь не откликается на несколько линий терапии, прогрессирует при активном лечении или не достигает ремиссии. Этот метод основан на генной инженерии, благодаря которой врачи изменяют работу клеток пациента. Многие ученые считают этот метод лечения перспективным. В России уже есть пациенты, которым была проведена терапия CAR. Опыт лечения таким способом есть и в других странах, но его стоимость очень высока (средняя цена около 400 000 евро, наиболее доступная в Китае).

CAR-терапия

Прогноз для каждого типа неходжкинской лимфомы определяется при помощи специальных шкал. Шкалы учитывают неблагоприятные факторы, которые влияют на скорость возникновения рецидивов или невосприимчивость к различным методам противоопухолевой терапии.

Например, для В-клеточной фолликулярной лимфомы используют Международный прогностический индекс (FLIPI-1 и FLIPI-2). Эти индексы рассчитывают на основании следующих параметров:

Группа риска определяется на основе суммы баллов, полученных по этим параметрам.

Например, пациенту, 35 лет (0 баллов), с нормальным уровнем ЛДГ и бета-2-микроглобулина (0 баллов), с В-клеточной фолликулярной лимфомой IIIB стадии по Ann Arbor (1 балл) и гемоглобином 125 г/л (0 баллов), будет присвоена группа низкого риска (сумма баллов — 1).

Другой пример: пациентка, 62 года (1 балл), с высоким уровнем ЛДГ и бета-2-микроглобулина (1 балл), с В-клеточной фолликулярной лимфомой IIIА стадии по Ann Arbor (1 балл) и гемоглобином 125 г/л (0 баллов), будет отнесена к группе высокого риска (сумма баллов — 3).

Пятилетняя выживаемость пациентов с неходжкинскими лимфомами, у которых прогностический индекс составляет 0–1 балла, достигает 75%.

Хотя большинство случаев заболевания имеют неагрессивное течение, в первые 3–5 лет наблюдения часто возникают рецидивы. Поэтому после завершения основного противоопухолевого лечения очень важно:

Существует специфическая профилактика для лимфомы, но важно придерживаться общепринятых правил здорового образа жизни:

Ahmad M., Khan A. H., Mansoor A. et al. Клиникопатологическая характеристика неходжкинских лимфом // Журн. пак. мед. ассоц. — 1992. — Том 9. — С. 205–207. ссылка