Склерозирующий холангит (sclerosing cholangitis) — это хроническое воспаление средних и крупных внутрипечёночных и внепечёночных желчных протоков, что приводит к сужению протоков, нарушению оттока желчи и поражению печени.
Нормальные и повреждённые желчные протоки
Склерозирующий холангит может возникнуть:
- в результате неизвестной причины;
- на фоне врождённого (у детей) или приобретённого (у взрослых) иммунодефицита, который часто связан с суперинфекцией, когда на одну инфекцию накладывается другая, а также с гистиоцитозом Х или применением лекарств (например, внутриартериальным введением Флоксуридина).
Воспалительные и фиброзные изменения с образованием соединительной (рубцовой) ткани, которые нарушают проходимость желчных протоков, наблюдаются как при первичном склерозирующем холангите (ПСХ), так и при вторичном (ВСХ).
Процесс сужения желчных протоков может быть вызван не только воспалением, но и другими причинами:
- операциями;
- ишемическим повреждением желчных протоков (при трансплантации печени);
- врождёнными аномалиями развития;
- холангиокарциномой (злокачественной опухолью желчных протоков);
- паразитарными инфекциями.
Вторичный склерозирующий холангит обычно выявляется при диагностике и лечении основного заболевания. В этом случае терапия направлена на устранение причин сужения желчных протоков.
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) может проявляться кожным зудом и усталостью или быть бессимптомным в течение длительного времени. Пациенты с этим заболеванием обычно обращаются за медицинской помощью только на последних стадиях заболевания, когда уже развился цирроз печени. Поэтому в данной статье мы будем уделять больше внимания первичному склерозирующему холангиту.
Примечательно, что ПСХ следует рассматривать как предраковое заболевание. У 10–20 % пациентов с этим состоянием развивается холангиокарцинома, которая может быть первым проявлением заболевания у пациентов с бессимптомным течением.
Причины первичного склерозирующего холангита
Точная причина первичного склерозирующего холангита пока неизвестна. Роль в возникновении заболевания играют генетические факторы и факторы окружающей среды. Также считается, что на развитие патологии влияют микроорганизмы кишечника, так как приблизительно у 70 % пациентов с первичным склерозирующим холангитом имеются сопутствующие воспалительные заболевания кишечника.
Распространённость первичного склерозирующего холангита
Первичный склерозирующий холангит считается редкой патологией. Заболеваемость достигает 16 случаев на 100 000 населения. Самый высокий показатель регистрируется в Северной Европе, а самые низкие — в Южной Америке, Африке и Азии.
Болезнь чаще встречается у мужчин (65–70 %) и обычно диагностируется в возрасте от 30 до 40 лет.
Болезнь прогрессирует медленно. В исследовании, проведённом в Нидерландах, было установлено, что после постановки диагноза и до трансплантации печени или смерти, связанной с первичным склерозирующим холангитом, пациенты в среднем живут 21,3 года.
Если вы заметили похожие симптомы, вам необходимо обратиться за консультацией к врачу. Самостоятельное лечение может нанести вред вашему здоровью, поэтому будьте осторожны!
Симптомы склерозирующего холангита
Болезнь проявляется последовательным развитием: повреждение желчных протоков и образование их фиброза, что приводит к сужению протоков, зasto(у) желчи и циррозу печени.
На протяжении длительного времени болезнь протекает бессимптомно. С прогрессированием могут появиться такие проявления, как усталость, зуд и боль в правом подреберье.
Усталость при первичном склерозирующем холангите встречается реже, чем при первичном билиарном холангите (воспалении и разрушении мелких внутрипеченочных желчных протоков).
Зуд может появляться отдельно или сопровождать желтуху, которая является признаком прогрессирующего сужения желчных протоков (чаще внепеченочных). Кроме зеленоватого оттенка кожи, замечается затемнение мочи и светлый стул. Быстрое ухудшение желтухи может указывать на развитие холангиокарциномы, поэтому требует срочной диагностики и лечения.
Симптомы первичного склерозирующего холангита
Длительное зasto(я) желчи может привести к недостатке жирорастворимых витаминов: A, D, E и K. Эти витамины необходимы для нормальной работы клеток, метаболизма белков, жиров, углеводов и электролитов, функционирования различных ферментных систем организма, окислительно-восстановительных процессов и свертываемости крови.
Патогенез склерозирующего холангита
Желчь – это жидкость, которая вырабатывается в печени. Она проходит через желчные протоки в желчный пузырь и тонкий кишечник, где помогает переваривать жиры и жирные витамины.
У пациентов с ПСХ протоки желчи блокируются из-за воспаления и рубцевания. Это приводит к накоплению желчи в печени и повреждению ее клеток, что вызывает развитие цирроза. При прогрессировании цирроза количество рубцовой ткани увеличивается, и печень перестает работать нормально – развивается печеночная недостаточность.
Патогенез ПСХ не полностью понятен, но предполагается, что на развитие болезни влияют как генетические, так и экологические факторы.
Генетические факторы. Исследования выявили, что риск заболевания ПСХ связан с 23 областями генома. Особенно влияют на развитие болезни гены, ответственные за образование лейкоцитарных антигенов тканевой совместимости (HLA – human leukocyte antigen). Молекулы HLA находятся на поверхности клеток и позволяют организму отличать свои и чужие клетки, а также запускать иммунный ответ для уничтожения чужеродных частиц.
Связь ПСХ с HLA и другими генами подтверждает, что Т-клетки играют роль в механизме развития болезни. Это указывает на аутоиммунный характер ПСХ, когда иммунная система атакует собственные клетки.
Молекула HLA и Т-клетка
Также мутация генов, отвечающих за рецептор апикальной соли желчных кислот (TGR5) и фермент, стабилизирующий гликокаликс и фукозилтрансферазу 2 (FUT2), влияет на развитие ПСХ. Обычно TGR5 и FUT2 защищают клетки желчных протоков от желчных кислот. Но при ПСХ концентрация желчи повышается из-за нарушения ее оттока, и желчные кислоты разрушают клетки желчных протоков.
Экологические факторы. Хотя ПСХ имеет генетическую связь, она редко передается наследственным путем. Поэтому окружающая среда также играет важную роль в развитии болезни.
Кишечная микробиота. У большинства пациентов с ПСХ также есть воспалительные заболевания кишечника. Это позволяет предположить, что ПСХ связана с кишечной микробиотой. Согласно этой гипотезе, кишечные микробы или их продукты проникают через кишечный барьер в печень через портальную вену. В печени бактерии вызывают воспаление и рубцевание.
Портальная вена
С. Лихтман в 1990-х годах предоставил первые доказательства этой гипотезы. Он показал, что избыточный рост бактерий в тонкой кишке у крыс вызывает изменения в желчных протоках, похожие на ПСХ. Эти изменения были устранены после применения антибиотиков и ферментов. Последующие исследования подтвердили роль кишечной микробиоты в развитии ПСХ, а также ее взаимодействие с врожденными иммунными реакциями. Например, в образцах биопсии печени у пациентов с ПСХ обнаружены микробные антигены, культура желчи, взятая при ЭРХПГ, показывает рост бактерий, и реакция Т-клеток на микробные антигены возрастает.
Хотя воспалительное заболевание кишечника является наиболее сильным клиническим фактором риска склерозирующего холангита, оно представляет собой отдельное заболевание, отличное от язвенного колита и болезни Крона. Воспаление при ПХС не затрагивает прямую кишку, а сопровождается правосторонним колитом и рефлюкс-илеитом, при этом целостность кишечника сохраняется.
Классификация и стадии развития склерозирующего холангита
Хотя много раз пытались разработать классификацию ПСХ, общепринятой так и не появилось. В настоящее время выделяют ПСХ крупных и мелких желчных протоков. При поражении мелких протоков выявляются типичные лабораторные признаки холестаза и гистологическая картина заболевания, но при холангиографии отсутствуют характерные изменения крупных желчных протоков.
Некоторые авторы выделяют ПСХ, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника, и независимые от них.
Осложнения склерозирующего холангита
Семантические осложнения применением вариантов медицинского договора условно классифицируются по пяти категориям:
1. Проблемы, возникшие из-за своеобразного сужения желчных протоков: укрепление холестаза и формирование механической желтухи.
2. Осложнения продолжительного холестаза:
- Стеаторея (усиленное удаляение жиров из организма через кал).
- Недостаточность растворимых в жире витаминов.
- Остеопороз (ломкость костей).
- Дефицит белка и энергии.
3. Признаки и осложнения цирроза печени:
- Печеночная энцефалопатия, при которой пациенты имеют печеночный запах изо рта, сами они становятся заторможенными, раздражительными и меняют свое поведение.
- Портальная гипертензия — повышенное давление в системе печеночных вен. Она обычно возникает при дисфункции печени и циррозе, но портальная гипертензия может возникнуть и раньше, если вены этой системы сдавлены по какой-либо причине.
- В результате портальной гипертензии может развиться асцит (скопление жидкости в брюшной полости), кровотечение из расширенных вен пищевода, спонтанный бактериальный перитонит и другие осложнения.
4. Специфические инфекционные осложнения, такие как бактериальный холангит. Обычно это осложнение возникает при формировании доминирующей стриктуры, когда просвет общего желчного протока составляет менее 1,5 мм, а правый и левый печеночные протоки — менее 1 мм. Это осложнение сопровождается лихорадкой и нарушением ясности мышления.
5. Злокачественные опухоли: холангиокарцинома, карцинома толстой кишки .
Холангиокарцинома
Диагностика склерозирующего холангита
Первичный холангит со склерозом протоков диагностируется:
- если в анализе крови пациента обнаруживается повышенный уровень щелочной фосфатазы, что говорит о поражении печени и нарушении оттока желчи;
- если результаты инструментального обследования показывают характерные изменения.
Лабораторная диагностика
Биохимический анализ крови. Оцениваются такие показатели, как печёночные ферменты (АСТ и АЛТ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), билирубин в различных фракциях, альбумин, гамма-глобулины, общий холестерин, тиреоглобулин (ТГ), креатинин, мочевина и глюкоза. Эти анализы позволяют оценить работу печени, а также обмен веществ.
Иммуноанализ. Характерные антитела, обозначаемые как специфичные, присутствуют при разных заболеваниях. Для первичного холангита такие антитела не обнаружены, но иногда проводятся следующие анализы:
- на необычные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA) — они обнаруживаются у 26–94 % пациентов с этим заболеванием, но могут быть и при других состояниях (например, при аутоиммунном гепатите), поэтому положительный анализ на pANCA сам по себе недостаточен для диагноза «первичный холангит со склерозом» и не отражает прогноз заболевания;
- на иммуноглобулин G4 (IgG4) — если его уровень в крови превышает верхнюю границу нормы более чем в четыре раза, это позволяет исключить первичный холангит со склерозом и поставить диагноз «IgG4-ассоциированный холангит».
Инструментальная диагностика
УЗИ брюшной полости. Позволяет обнаружить камни в желчных путях, которые могут осложнить первичный холангит со склерозом, а также выявить повышение давления в портальной вене, увеличение селезенки и желчного пузыря.
Контрастная компьютерная томография. Может использоваться для выявления холангиокарциномы, но эта методика не всегда позволяет достоверно установить диагноз из-за низкой чувствительности.
Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ). Это стандартное нетравматичное исследование для диагностики первичного холангита со склерозом. При данном исследовании видно образование «бусин» — нескольких коротких сужений внутрипечёночных или внепечёночных протоков желчи.
Первичный склерозирующий холангит при МРХПГ [45]
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Исследование заключается во введении эндоскопа в двенадцатиперстную кишку. Затем через встроенную трубку производится катетер с каналом, через который вводится контрастное вещество в протоки печени, желчного пузыря и поджелудочной железы. После этого врач делает серию снимков.
Необходимо отметить, что хотя общая диагностическая точность ЭРХПГ выше, чем у МРХПГ (97 % против 90 %), это исследование применяется редко из-за его инвазивности и риска осложнений, включая бактериальный холангит. Обычно ЭРХПГ выполняется при необходимости получить биопсию, т. е. взять образец ткани печени для гистологического исследования. В большинстве случаев для диагностики первичного холангита со склерозом достаточно МРХПГ . Для предотвращения бактериального холангита после исследования может быть назначен курс антибиотиков.
Эластография. Специальный ультразвуковой метод, который позволяет оценить плотность печени. Эти данные могут быть полезными при диагностике цирроза печени.
Гастроскопия. Применяется при подозрении на цирроз печени или портальную гипертензию. Исследование позволяет выявить варикозное расширение вен пищевода.
Гастроскопия
Колоноскопия с сегментарной биопсией слизистой оболочки. Позволяет выявить воспалительное заболевание кишечника, которое часто сопровождает первичный холангит. Пациентам с диагностированным колитом рекомендуется выполнять колоноскопию ежегодно для своевременного выявления доброкачественных и злокачественных опухолей.
Колоноскопия
Биопсия. Может потребоваться для подтверждения диагноза, если результат холангиографии нормальный, но есть другие признаки первичного холангита.
Гистологическое исследование
При гистологическом исследовании образцов ткани, полученных при биопсии, их изучают под микроскопом. Классическим гистологическим признаком первичного холангита со склерозом является фиброз вокруг желчных протоков. Однако этот признак часто не выявляется в начальных стадиях заболевания.
Перидуктальный фиброз [45]
Если у пациента имеются гистологические признаки первичного холангита со склерозом, но холангиограмма в норме, это может указывать на холангит мелких протоков.
Характер течения первичного холангита со склерозом может различаться, особенно у детей. Заболевание может начаться в виде подострого воспалительного гепатита, наподобие аутоиммунного гепатита. Поэтому у детей с аутоиммунным гепатитом и у взрослых с лабораторными признаками аутоиммунного гепатита и холестаза рекомендуется провести МРХПГ. У большинства взрослых пациентов с первичным холангитом гепатит протекает в легкой форме, а склерозирующие поражения желчевыводящих путей свидетельствуют о неактивной аутоиммунной реакции.
Лечение склерозирующего холангита
Ни одно лекарство или метод лечения не может полностью остановить или длительное время замедлить прогрессирование первичного склерозирующего холангита без пересадки печени. Поэтому все остальные методы лечения направлены на облегчение симптомов и осложнений.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)
Вопрос о применении этого препарата остается спорным, так как доказательств его долгосрочной пользы пока недостаточно. Однако УДХК считается основным препаратом для лечения первичного склерозирующего холангита. Это связано с тем, что кислота хорошо изучена и некоторые исследования подтверждают ее эффективность.
По данным исследований, низкие дозы УДХК (10-15 мг/кг) улучшают биохимические показатели и гистологию печени, а умеренные дозы (17-23 мг/кг) слегка увеличивают выживаемость пациентов и продлевают время, которое они могут прожить без пересадки печени. Исходя из этого, в настоящее время широко применяется дозировка 15-20 мг/кг ежедневно.
УДХК не снижает риск развития рака у пациентов с первичным склерозирующим холангитом.
Комбинация УДХК и фибратов (препаратов, снижающих уровень холестерина). Может применяться для лечения пациентов с первичным склерозирующим холангитом, которые не реагируют на УДХК.
УДХК в сочетании с антибиотиком Метронидазолом. Улучшает биохимические показатели, однако не останавливает прогрессирование заболевания.
Антибиотики также могут быть назначены отдельно. В небольших исследованиях сообщалось о положительном эффекте от применения Ванкомицина у детей и взрослых с первичным склерозирующим холангитом.
Иммуносупрессивная терапия
Не улучшает прогноз при классическом первичном склерозирующем холангите, поэтому ее применение не рекомендуется. Есть данные об испытаниях Преднизолона, Будесонида, Азатиоприна, Такролимуса, Метотрексата, Микофенолат мофетила, Колхицина, Пеницилламина и антител к фактору некроза опухоли. Однако исследований по ним мало, они устарели и их результаты неоднозначны.
Препараты, такие как Сиролимус, обладающие как противоопухолевыми, так и подавляющими фиброз свойствами, остаются перспективными, однако их эффективность не доказана.
Лечение симптомов и осложнений
Лечение зуда. Лучшим способом лечения зуда является применение секвестранта желчных кислот Холестирамин, который повышает выведение из организма желчных кислот и холестерина. Второй линией терапии являются Рифампицин и Налтрексон. На поздних стадиях заболевания зуд часто не поддаётся медикаментозному лечению. Специфических методов лечения усталости не существует.
Лечение бактериального холангита. Применяются антибиотики для лечения этого осложнения, возникающего из-за застоя желчи или после выполнения ЭРХПГ, а также после любого эндоскопического вмешательства в желчевыводящих путях. При развитии острого бактериального холангита необходимо немедленно провести декомпрессию желчевыводящих путей для восстановления оттока желчи.
Витаминотерапия может потребоваться в случае развития остеопороза, дефицита витамина D и других жирорастворимых витаминов.
Лечение сопутствующих заболеваний
Если у пациента с первичным склерозирующим холангитом сочетается аутоиммунный гепатит, то лечение проводится по протоколам классического аутоиммунного гепатита и включает прием глюкокортикоидов.
Хирургическое лечение
Эндоскопическое вмешательство. При первичном склерозирующем холангите включает выполнение балонной дилатации или стентирования. В качестве первой линии лечения рекомендуется выполнение баллонной дилатации, так как стентирование связано с большим риском осложнений. Роль металлических стентов при первичном склерозирующем холангите еще предстоит установить.
Трансплантация печени. Остается единственным методом лечения первичного склерозирующего холангита, хотя сопряжена со значительным риском рецидива заболевания.
Прогноз. Профилактика
В поиске способов предотвратить или остановить прогрессирование ПСХ и избежать цирроза печени и его осложнений, медики по всему миру активно проводят исследования. Но на данный момент такой метод так и не обнаружен.
Важно понимать, что при этом заболевании лечение необходимо. Благодаря своевременной и адекватной терапии можно улучшить качество жизни пациента, снять симптомы и избежать развития осложнений.
В последнее время появился интерес к испытаниям со стороны клиницистов и промышленности. Многообразие методов и подходов к лечению отражает неопределенность в области ПСХ. Применение комбинированного лекарственного воздействия, нацеленного на разные аспекты патогенеза заболевания, может привести к новым возможностям.
Список литературы
- Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и первичный билиарный цирроз (ПБЦ) являются редкими хроническими заболеваниями желчного пузыря и желчевыводящих путей. Возникновение и прогрессирование этих заболеваний до сих пор остаются недостаточно изученными. В данной статье проведен систематический обзор эпидемиологии ПСХ и ПБЦ, в котором были проанализированы данные из различных исследований. Согласно полученным результатам, инцидентность ПСХ и ПБЦ различна в разных регионах мира, что может объясняться генетическими и окружающими факторами. Также было показано, что ПСХ и ПБЦ часто ассоциируются с другими заболеваниями, включая воспалительные кишечные заболевания. Эти данные могут помочь разработать новые стратегии диагностики, лечения и профилактики данных заболеваний. ссылка
- В данном исследовании была проведена популяционная эпидемиологическая оценка ПСХ, а также была изучена связь между данным заболеванием и развитием злокачественных опухолей. Исследование включало большой объем данных и показало высокую частоту развития ПСХ в определенных группах населения. Также было обнаружено, что ПСХ сопровождается повышенным риском развития различных форм рака. Эти результаты могут быть полезны при разработке стратегий скрининга и лечения у пациентов с ПСХ. ссылка
- В данном исследовании были определены факторы риска развития ПСХ. Было показано, что генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии данного заболевания. Также было обнаружено, что некоторые окружающие факторы, такие как курение, могут увеличивать риск развития ПСХ. Эти результаты могут быть полезны для понимания механизмов развития и прогрессирования ПСХ, а также для разработки стратегий профилактики и лечения данного заболевания. ссылка
- В данном исследовании были изучены особенности течения и прогноза ПСХ у 273 пациентов. Было обнаружено, что серьезность заболевания может быть различной у разных пациентов, что может объясняться различиями в генетических и окружающих факторах. Также было показано, что некоторые клинические и лабораторные показатели могут быть предикторами прогноза у пациентов с ПСХ. Эти результаты могут помочь в разработке индивидуализированного подхода к диагностике и лечению данного заболевания. ссылка
- Усталость является распространенным симптомом у пациентов с ПСХ. В данном исследовании было показано, что у пациентов с ПСХ наблюдается повышенная активность симпатической нервной системы и увеличенный сердечный выброс, что может быть связано с развитием усталости. Понимание механизмов развития усталости у пациентов с ПСХ может помочь в разработке эффективных методов ее лечения. ссылка
- В данном исследовании был проведен анализ ассоциации между ПСХ и генетическими вариантами. Было обнаружено, что некоторые генетические варианты могут быть связаны с повышенным риском развития ПСХ. Эти результаты могут помочь в понимании патогенеза данного заболевания и в разработке новых методов диагностики и лечения. ссылка
- В данном исследовании были идентифицированы новые генетические локусы, связанные с ПСХ. Было показано, что эти генетические варианты могут быть ассоциированы с различными видами воспалительных заболеваний. Эти данные могут помочь в понимании общих механизмов патогенеза различных воспалительных заболеваний и в разработке новых методов диагностики и лечения. ссылка
- В данном исследовании были идентифицированы новые ассоциации между ПСХ и другими хроническими воспалительными заболеваниями. Было показано, что некоторые генетические варианты могут быть общими для нескольких заболеваний, что может объяснять некоторые сходства в их патогенезе. Эти результаты могут помочь в понимании общих механизмов патогенеза различных воспалительных заболеваний и в разработке новых методов диагностики и лечения. ссылка
- В данном исследовании была исследована связь между ПСХ и воспалительными кишечными заболеваниями (ВКБ). Было показано, что ПСХ может быть ассоциирован с определенными фенотипическими особенностями ВКБ. Эти результаты могут помочь в лучшем понимании взаимосвязи между ПСХ и ВКБ и в разработке эффективных методов лечения у пациентов с сочетанными заболеваниями. ссылка
- Родственники первой степени пациентов с ПСХ имеют повышенный риск развития ПСХ и взаимосвязанных заболеваний. В данном исследовании была показана связь между наличием ПСХ у пациента и развитием ПСХ и язвенного колита у его родственников первой степени. Эти данные подтверждают важность генетической предрасположенности в развитии ПСХ и взаимосвязанных заболеваний. ссылка
- В данной мета-анализе была проведена оценка инцидентности ПСХ. Было показано, что инцидентность ПСХ варьирует в зависимости от региона и исследовательской методики. Эти данные могут помочь в лучшем понимании глобальной эпидемиологии ПСХ и в разработке превентивных стратегий. ссылка
- У пациентов с ПСХ наблюдается повышенный риск развития злокачественных опухолей. В данном исследовании были изучены характеристики и исходы пациентов с ПСХ и злокачественными опухолями. Было показано, что некоторые факторы могут быть предикторами развития и прогноза злокачественных опухолей у пациентов с ПСХ. Эти результаты могут помочь в разработке стратегий скрининга, диагностики и лечения злокачественных опухолей у пациентов с ПСХ. ссылка
- В данном исследовании было показано, что прогноз ПСХ можно предсказать с помощью временно-зависимой модели Кокса. Такие модели могут быть полезны для определения прогноза у пациентов с ПСХ и принятия решений о лечении. ссылка
- В данном исследовании была предложена новая гипотеза о патогенезе фиброзирующих холангиопатий. Гипотеза основана на предположении, что пограничный слой слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта играет роль в защите желчевыводящих путей от повреждения. Эта гипотеза может объяснить механизмы развития фиброзирующих холангиопатий и помочь в разработке новых методов лечения. ссылка
- В данном исследовании было показано, что пограничный слой слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта играет защитную роль против повреждающего воздействия желчных кислот на холангиоциты. Эти данные могут быть полезны для понимания механизмов развития фиброзирующих холангиопатий и разработки новых методов лечения. ссылка
- В данном исследовании было показано, что растворимая аденилатциклаза регулирует апоптоз холангиоцитов под воздействием желчных кислот. Э
