Наследственный ангионевротический отёк - симптомы и лечение

Наследственный ангионевротический отёк — опасное заболевание. Он входит в группу первичных иммунодефицитов и является редким для жизни.

Симптомы заболевания — холодный, плотный на ощупь отёк, который не вызывает зуда. Отёк может появиться на лице, руках, ногах, половых органах, а также в дыхательной и пищеварительной системах.

Наследственный ангионевротический отёк [41]

У пациентов с этим заболеванием нет инфекционного синдрома, то есть они не подвержены частым и серьезным инфекционным заболеваниям, таким как пневмония, гнойный отит и менингит . Это заболевание также не влияет на физическое и интеллектуальное развитие.

Эпидемиология

Один из 50 000 людей страдает от наследственного ангионевротического отёка, чаще всего женщины болеют.

Болезнь может проявиться в любом возрасте, даже в младенчестве, но обычно симптомы появляются в возрасте 5-11 лет. При половом созревании приступы становятся чаще и тяжелее.

У китайских пациентов заболевание начинается позже, в среднем в 21 год, есть случаи, когда первые симптомы появлялись в 30-40 лет. В России средний возраст постановки диагноза НАО — 27,5 лет.

Причины наследственного ангиоотёка

Наследственный ангионевротический отёк — неинфекционное заболевание, то есть нельзя заразиться. Заболевание возникает из-за мутации в гене SERPING1(C1NH) в 11 хромосоме. Это приводит к снижению количества или активности С1-ингибитора, который играет важную роль в развитии болезни.

Около 20-25% случаев НАО не имеют семейной истории и вызваны новыми спонтанными мутациями. Чаще всего наследуется аутосомно-доминантным типом, то есть при наличии НАО у одного из родителей ребёнок может заболеть с вероятностью 50%.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Факторы, способствующие возникновению отёков при НАО:

• Травмы, даже самые незначительные, например при маникюре, длительном сидении, сдавлении тесной одеждой или обувью;
• Операции, особенно челюстно-лицевые, стоматологические процедуры, интубация трахеи (введение в неё специальной трубки, через которую пациент сможет дышать);
• Изменение гормонального фона при беременности, половом созревании и менструации;
• Приём некоторых лекарств — ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II и препаратов, содержащих эстроген;
• Укусы насекомых;
• Острая инфекция или сопутствующие заболевания, такие как гастрит, кариес, тонзиллит и пр.;
• Стресс, сильные эмоции, например из-за переезда, экзаменов и ссор;
• Прорезывание зубов у детей;
• Физическая нагрузка — ходьба, бег, плавание, танцы, занятия в спортзале.

Если вы заметите схожие симптомы, то обязательно проконсультируйтесь с врачом. Заниматься самолечением стоит избегать, так как это представляет серьезную опасность для вашего здоровья!

Ангиотёки возникают из-за воздействия факторов-провокаторов. Перед приступом настроение часто нарушается, появляется страх, слабость и тошнота. Пациенту кажется, что его органы отекают прямо на глазах.

Обычно симптомы нарастают постепенно в течение 1–36 часов. Они наиболее выражены в первые сутки и сами по себе проходят через 48–72 часа (максимум до 7–14 дней). Отёки, как правило, возникают на шее, голове, лице (губы, язык и веки), руках, ногах, туловище и половых органах.

Обычно отёки плотные, бледные и болезненные. Они медленно нарастают, иногда могут перемещаться из одной области в другую.

Отёки бывают очень сильными и неожиданными, поэтому такой приступ называют атакой. Каждая атака является угрозой для жизни.

Частота и тяжесть атак непредсказуемы и различны у каждого пациента:

• у 36 % больных возникает не менее одной атаки в месяц;
• 28 % – не менее одной атаки в неделю;
• 18 % – одна атака каждые 2–3 месяца;
• 18 % – одна атака каждые полгода.

Эти показатели могут меняться со временем.

Крапивница, местное покраснение и зуд кожи не являются характерными для НАО. Такие симптомы обычно возникают при аллергическом отёке.

Одним из симптомов НАО является маргинальная эритема – змеевидная сыпь без зуда на туловище, которая чаще всего появляется у детей (в 42–58 % случаев). Она может возникать как до отёка, так и во время него, или развиваться самостоятельно. В половине случаев пациентам с маргинальной сыпью ошибочно ставят диагноз «крапивница», что приводит к неверной диагностике и неэффективному лечению.

Маргинальная эритема [23]

При НАО может возникать отёк гортани, который проявляется чувством сдавления в горле, осиплостью голоса и затруднением дыхания. Это состояние угрожает жизни, но в некоторых случаях проходит самостоятельно.

Также возможен отёк стенок кишечника, который проявляется рвотой, нарушением стула и сильными болями в животе. Такую боль называют брюшной мигренью, а сопровождающие её скачки давления, учащение пульса и головокружение – вегетативной бурей. Из-за схожести жалоб с хирургическими неотложными состояниями пациенты с НАО часто подвергаются операции – лапаротомии, иногда не одной в течение жизни. При проведении операции хирургическая патология не подтверждается, хирург видит только отёк участка кишки и жидкость в брюшной полости.

К более редким проявлениям НАО относятся:

• отёк мозговых оболочек, который проявляется головными болями, не реагирующими на обычные обезболивающие, а также ощущением давления в голове и глазах;
• отёк мышц, при котором они ограниченно уплотняются и болят;
• отёк суставов;
• отёк мочевыводящих путей, который проявляется болью при мочеиспускании и задержкой мочи;
• боль и/или ощущение сдавления в груди.

Главным фактором, вызывающим наследственные ангиоотёки, является белок, известный как брадикинин. В случае наличия мутации гена, управляющего С1-ингибитором — белком, регулирующим уровень брадикинина в организме, его концентрация повышается при НАО.

У брадикинина есть своеобразное воздействие на сосуды крови у всех людей. Он способствует их расширению, в результате чего снижается артериальное давление и сердце защищается от перегрузок. Однако, если концентрация брадикинина становится слишком высокой, это становится вредным для организма. Сосуды чрезмерно расширяются и становятся проницаемыми, что приводит к появлению отеков. Жидкость легко выходит из сосудов и скапливается в коже, подкожной клетчатке и слизистых оболочках, что вызывает болевые ощущения, так как отек давит на нервные окончания.

Расширение сосудов

Существуют три варианта НАО:

• Первый вариант (происходит в 85% случаев) — вызван недостатком С1-ингибитора, его уровень может колебаться от неопределенного до менее 30% от нормы.
• Второй вариант (происходит в 15% случаев) — уровень С1-ингибитора находится в пределах нормы или повышен, но его активность и содержание компонента С4, который участвует в иммунной реакции организма, ниже нормы.
• Третий вариант (редко встречается, распространенность неизвестна) — концентрация компонента С4, уровень и активность С1-ингибитора соответствуют норме, но есть симптомы болезни, специфические генетические мутации и/или выявлены случаи ангиоотёка в семье. Этот вариант НАО связан с высоким уровнем эстрогенов, поэтому приступы возникают при гормональных скачках: во время беременности, при применении оральных контрацептивов или заместительной терапии эстрогенами при лечении климакса. В основном этим вариантом НАО страдают женщины.

Симптомы всех вариантов НАО одинаковы.

• Нарушение оттока жидкости и отёк стенок кишечника могут привести к излишним хирургическим вмешательствам — лапаротомиям (разрезу брюшной стенки для получения доступа к органам брюшной полости).
• Один отдел кишечника может погрузиться в просвет другого, что вызовет проблему непроходимости кишечника .
• Сильный отек может стать причиной редкого случая компартмент-синдрома — повышения внутрибрюшного давления, которое нарушает работу всех органов: почек, печени, сердца и прочих.
• При нарушении оттока жидкости из кишечника чаще развиваются аутоиммунные заболевания: воспаление почек, кишечника и щитовидной железы (гломерулонефрит, колит, тиреоидит) .
• Увеличивается вероятность заражения ВИЧ, гепатитом В и С при использовании свежезамороженной плазмы крови. Существует риск того, что донор может быть заражен, поэтому пациенты с нарушением оттока жидкости из кишечника должны регулярно сдавать анализы крови на эти заболевания.
• Отёк мочеполовой системы может вызвать дискомфорт и временную невозможность мочеиспускания.
• При приеме Даназола более 10 лет некоторыми пациентами может развиться опухоль печени (гепатоцеллюлярная аденома).
• Отеки языка, нёба и гортани могут привести к смерти от удушья.

Среди пациентов с диагностированной проблемой оттока жидкости из кишечника смертность составляет 3 %. Среди больных, которые ещё не знают о своем диагнозе, погибает 29 %, чаще они умирают от удушья.

Если возникают подозрения на генетический ангиоотёк, необходимо обратиться к аллергологу-иммунологу.

Факторы, указывающие на возможность наличия генетического ангиоотёка:

• Повторяющиеся отёки и случаи гибели от отёка гортани среди близких родственников пациента.
• Частые и сильные боли в животе с напряжением брюшной стенки («острый живот»), которые не подтверждаются хирургическим диагнозом. Иногда требуют несколько лапаротомий для постановки диагноза.
• Повторяющиеся отёки гортани.
• Связь между отёками и травмой, стрессом, заболеваниями и операциями.
• Неэффективность стандартной аллергической терапии, включая антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды и адреналин.
• Характерные признаки отёков: бледные, не вызывающие зуда, плотные, без ямок при надавливании. Может сопровождаться ощущением покалывания, жжения и боли в месте отёка.

Для подтверждения диагноза генетического ангиоотёка необходимо провести лабораторную диагностику, включающую анализы на биохимические маркеры и генетические исследования. Также могут потребоваться ультразвуковая диагностика и консультации специалистов других областей медицины.

Биохимические маркеры

Анализ крови определяет количество и активность С1-ингибитора, а также уровень С4 компонента. Если значения отклоняются от нормы, рекомендуется повторить анализ через месяц для исключения случайных ошибок.

Генетические исследования

При подозрении на генетический ангиоотёк проводятся:

• Прямое секвенирование по Сэнгеру;
• Метод множественной лигировочной амплификации (MLPA) и полимеразная цепная реакция в режиме реального времени (ПЦР);
• Секвенирование следующего поколения (NGS).

УЗИ и консультации других специалистов

Рекомендуется консультация хирурга и проведение ультразвукового исследования живота при сильных брюшных болях.

Пациентам с признаками отёков верхних дыхательных путей рекомендуется обследование отоларингологом и анестезиологом-реаниматологом для своевременной оказания неотложной медицинской помощи в случае удушья.

Дифференциальная диагностика

Необходимо различать состояния и заболевания, которые могут быть ошибочно приняты за генетический ангиоотёк:

• Аллергический отёк — вызван воздействием аллергена, например пищи или лекарств. Характеризуется горячим на ощупь отёком, быстрым нарастанием и сильным зудом. Симптомы улучшаются при приёме антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов и адреналина.
• Парвовирусная инфекция — симптомы обычно появляются после контакта с инфицированным человеком. Возникает общая слабость, «кружевная» сыпь, повышение температуры, воспаление носоглотки с появлением насморка и кашля.
• Бактериальные инфекции кожи, например рожистое воспаление или флегмона кожи. Характеризуются напряженной, блестящей, красной и горячей на ощупь кожей. Инфекция сопровождается выраженными признаками интоксикации, такими как повышение температуры и озноб.
• Местная реакция на укус насекомых — след укуса, красная точка в центре отёка. Примером такой реакции может быть отёк верхнего века при укусе комара.

Другие, более редкие причины отёков:

• Потеря белка при тяжёлых заболеваниях желудочно-кишечного тракта или почек (гепатиты, гломерулонефрит).
• Микседема на фоне гипотиреоза.
• Непроходимость вен или лимфатических сосудов из-за тромбозов, расширений или стенозов.

Сведения о пациентах с подтверждённым диагнозом генетического ангиоотёка вносятся в федеральный регистр орфанных заболеваний. В России редкое или орфанное заболевание считается таковым, если оно встречается у 1 человека из 10 тысяч и реже.

Цель регистра состоит в обеспечении доступа пациентов к необходимым, дорогостоящим и эффективным препаратам для экстренной и плановой терапии.

После постановки диагноза пациенту выдают специальный медицинский паспорт, в котором указываются информация о заболевании, симптомы, номер страхового полиса, группа крови и резус-фактор, домашний адрес, контакты родственников и лечащего врача.

Все пациенты с наследственными ангиоотёками требуют наблюдения у аллерголога-иммунолога. Чтобы оценить эффективность лечения и контролировать состояние при I и II типе наследственных ангиоотёков, необходимо посещать врача не реже одного раза в три месяца. Плановая госпитализация может потребоваться при неэффективности терапии, чтобы подобрать другой препарат или скорректировать дозировку.

Также пациентам необходимо иметь под рукой препарат для купирования не менее двух атак. Отёк может повториться через несколько минут или часов, поэтому важно, чтобы был доступен лекарственный препарат, который поможет справиться с отёком.

Лечение наследственных ангиоотёков состоит из трёх этапов: купирования атаки, краткосрочной и долгосрочной профилактики.

Купирование атаки

Что следует делать при приступе ангионевротического отёка:

• Вызвать скорую помощь.
• Взять медицинский паспорт пациента, узнать из него номер телефона родственников и лечащего врача, позвонить им.
• Дать препарат, указанный в медицинском паспорте или рекомендованный лечащим врачом. Противоаллергические и противовоспалительные препараты принимать нельзя, так как они не помогут пациенту и в некоторых случаях могут ухудшить его состояние.

Экстренная госпитализация необходима:

• при отёках в верхних дыхательных путях, так как это состояние опасно для жизни и может потребоваться интубация или трахеостомия;
• при тяжёлых приступах и повторяющихся атаках.

Экстренную помощь при приступах необходимо оказывать незамедлительно.

К средствам экстренной помощи для пациентов с I и II типами наследственных ангиоотёков относятся:

• Икатибант — препарат, который препятствует связыванию брадикинина с рецепторами и предотвращает появление отёков. Препарат выпускается в виде шприц-ручки и вводится подкожно в область передней брюшной стенки. Его можно применять самостоятельно дома. Дозировку рассчитывает врач, исходя из веса пациента, а препарат разрешён детям с двух лет. При повторном появлении отёков укол можно повторить через шесть часов.
• Ингибитор С1-эстеразы человека — препарат, который замещает недостающий или недостаточно работающий ингибитор С1-эстеразы, блокирующий образование брадикинина. Препарат вводится внутривенно, и обученные пациенты могут самостоятельно делать введение. Он также разрешён детям с двух лет. Производитель планирует зарегистрировать форму препарата для подкожного введения.
• Свежезамороженная плазма здоровых людей — препарат, позволяющий компенсировать недостающий белок С1-эстеразы. Плазма менее эффективна, так как в ней не всегда достаточно С1-ингибитора для устранения отёка. Также его применение сопряжено с риском передачи инфекционных заболеваний.

Несмотря на предоставление первой помощи, препараты для долгосрочной профилактики необходимо продолжать принимать.

Краткосрочная профилактика отёков

Лечение назначается перед плановым диагностическим или оперативным вмешательством, например, перед удалением зуба или проведением ФГДС, а также при стрессовых ситуациях.

Для этой цели могут использоваться ингибиторы С1-эстеразы, свежезамороженная плазма (в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы) и синтетический андроген Даназол. Дозировку и режим приёма определяет лечащий врач.

Долгосрочная профилактика

Постоянное лечение требуется для профилактики тяжёлых и частых приступов, но не всем пациентам. Режим лечения выбирается индивидуально и может пересматриваться при каждом визите к врачу.

Для долгосрочной профилактики могут применяться:

• ингибиторы С1-эстеразы человека;
• транексамовая кислота — безопасный препарат, разрешённый для использования с трёх лет, но который не помогает всем пациентам;
• прогестагены (Дезогестрел, Линэстренол) — применяются у пациенток в возрасте 18–45 лет, и в 60–80% случаев отёки полностью исчезают без приёма других препаратов, но есть противопоказания;
• Даназол;
• Ланаделумаб — недавно зарегистрированный в России препарат, который можно применять с 12 лет, эффективно снижает число и тяжесть приступов и хорошо переносится пациентами.

Пациентам рекомендуется вести дневник наблюдений, где нужно отмечать частоту, место возникновения отёка, его тяжесть и препарат, который помогает. Дневник позволит врачу оценить эффективность лечения и, при необходимости, скорректировать его.

Также для оценки заболевания могут использоваться специальные опросники, заполняемые пациентами с наследственными ангиоотёками:

• AECT-тест — контроль ангиоотёков;
• AAS28 — шкала активности ангиоотёков;
• AE-Qol — оценка качества жизни при наследственных ангиоотёках.

Благодаря появлению конкретных и эффективных лекарств, предотвращающих и снимающих приступы, жизнь пациентов с унаследованными ангиоотеками значительно улучшилась.

Часто наследственные ангиоотеки сопровождаются сильной тревогой, так как пациенты не могут предсказать, когда произойдет приступ и какого он будет уровня. Они начинают чувствовать себя неуверенно в своей внешности, особенно если отечность затрагивает лицо, они пропускают рабочие дни и не могут полноценно отдыхать. У некоторых пациентов развивается депрессия . Если пациент или его близкие столкнулись с тревожностью, эмоциональными и психологическими проблемами, следует обратиться за консультацией к психологу.

Необходимо, чтобы близкие люди и друзья пациента, а также педагоги в детских яслях и школах были осведомлены о данном заболевании и знали, как оказать помощь, если случится приступ.

Профилактика приступов

Пациентам с унаследованными ангиоотеками не рекомендуется принимать лекарства, которые могут вызвать отечность:

• ингибиторы АПФ (Каптоприл, Эналаприл, Рамиприл);
• антагонисты рецепторов ангиотензина II (Эпросартан, Телмисартан, Валсартан);
• у женщин нежелательно принимать препараты, содержащие эстрогены.

Также следует соблюдать следующие превентивные меры:

Список литературы